Оценка бюджета рекламной кампании на яндекс директ. Минимальный бюджет в Яндекс.Директе

Заражение вирусом Эпштейн-Барр происходит в детском или юношеском возрасте и может существовать в скрытом состоянии почти всю жизнь. Диагностика вируса Эпштейна Барра основывается на клинической картине и лабораторных исследованиях, при которых определяют серологические маркеры либо подтверждают наличие инфекции в различных биожидкостях методом ПЦР. Наличие специфических клеток (мононуклеар) или антител в крови является основным критерием постановки диагноза при отсутствии четкой симптоматики.

Показания к диагностике

Основания для проведения анализов, которые определяют (ВЭБ) следующие:

слабый иммунитет;
увеличение лимфоузлов (подчелюстные, затылочные);
лейкопения;
характерная симптоматика инфекционного мононуклеоза.

Дифференциальную диагностику инфекционного мононуклеоза проводят с острым лейкозом, гриппом или ОРВИ, протекающими со значительным увеличением регионарных лимфоузлов, а также корью, краснухой. Мононуклеоз может сочетаться с . Для уточнения следует сдать анализ на антитела к цитомегаловирусу.

Виды лабораторных исследований

Лабораторные исследования выполняются при помощи методов ИФА (иммуноферментный анализ) и ПЦР (полимеразная цепная реакция). Гетерофильный тест проводится как дополнительное исследование при диагностике инфекционного мононуклеоза, вызванного вирусом Эпштейн-Барра. Биохимический анализ крови косвенно указывает на гематогенные изменения.

Клинический анализ крови на вирус Эпштейна-Барра

Отклонение от нормы показателей требует дополнительной лабораторной диагностики.

При подозрении на ВЭБ общий анализ крови с лейкоцитарной формулой весьма информативен. В острый период заболевания в образце капиллярной крови пациента квалифицированный лаборант фиксирует появление мононуклеар, обнаруживает повышенное содержание лимфоцитов, тромбоцитов, отмечает уменьшение концентрации эритроцитов и снижение гемоглобина. Для подтверждения или опровержения диагноза инфекционный мононуклеоз требуются дополнительные обследования.

Биохимия крови

Результаты биохимического анализа позволяют получить информацию о метаболических реакциях в организме. В биохимическом исследовании нет специфических показателей, характерных для вторжения ВЭБ. Значения трансаминаз, ферментов, белков (фибриноген, СРБ) будут повышены. Но эти изменения не подтвердят наличие вируса Эпштейна-Барра.

Исследование методом ПЦР

ПЦР является методом лабораторного исследования, который направлен на обнаружение возбудителя инфекционного заболевания. Анализ выявляет вирус Эпштейна Барра при минимальных его концентрациях в организме. Метод основывается на обнаружении ДНК вируса. При проведении исследования необходимы образцы биоматериалов:

крови;
мочи;
слюны;
мокроты.

Исследование проводят при обострении болезни.

В лабораториях стандартно для исследования берут кровь из вены. Результаты теста оценивают качественно - отсутствует или присутствует вирус в организме. Недостатком исследования является то, что он результативен в остром периоде. Если заболевание проявлялось ранее, то полимерную цепную реакцию не назначают. Исследование актуально если присутствует необходимость определить наличие вируса Эпштейна-Барра у новорожденных. Серологические реакции в этот период неэффективны в связи с незрелостью иммунной системы младенцев.

Гетерофильный тест

Исследование проводится с целью обнаружения гетерофильных антител ВЭБ в плазме крови без фибриногена. Этот тест является дополнительным методом при диагностике ВЭБ. Выработка специфических гетерогенных антител является ответом на инфицирование вирусом Эпштейна-Барра. К ним относятся:

ревмофактор;
антиядерные антитела;
агглютинины холодовые.

Все выше перечисленные показатели относятся к агглютининам IgM класса. Они вырабатываются в течение первых 7-14-ти дней с момента инфицирования. Их уровень постепенно повышается и достигает максимальных цифр к концу первого месяца заболевания. Затем количество антител несколько снижается. Агглютинины IgM класса находятся в кровяном русле в период реконвалесценции.

Вирус Эпштейна–Барр (ВЭБ), или вирус герпеса 4 типа – ДНК–содержащий лимфопролиферативный вирус семейства Herpesviridae подсемейства Gammaherpesvirinae рода Lymphocriptoviruses . Инфекция, вызываемая ВЭБ – антропонозное инфекционное заболевание. ВЭБ тропен к В-лимфоцитам, при этом в одних случаях В-лимфоциты после заражения трансформируются в бласты и продолжают пролиферировать со сроком до 22 дней, в других случаях ВЭБ инфицирует В-лимфоциты без нарушения пролиферации с включением ДНК в виде плазмиды, передаваемой через ряд генераций этих клеток. Вирус способен инфицировать клетки эпителия рото- и носоглотки, низкодифференцированные клетки эпителия канальцев слюнных желез и тимуса, поражать моноциты периферической крови. Его геном обнаруживается и в Т-лимфоцитах со способностью клеток к экспрессии ранних и мембранных антигенов. Отличием ВЭБ от других герпес-вирусов является его способность вызывать не цитолиз, а размножение пораженных клеток В-лимфоцитов. При этом формируется латентная инфекция и в некоторых клетках макроорганизма пожизненно персистирует геном ВЭБ, инфекционный характер вирус приобретает в периоды реактивации.

Источник инфекции – больной человек или носитель. Пути передачи: воздушно- капельный, половой, парентеральный, трансплацентарный. Факторами передачи вируса являются слюна, кровь, сперма, вагинальные секреты, донорские органы и ткани, предметы обихода, игрушки, контаминированные зараженной слюной. В течение 2 ч после инфицирования человека этим вирусом уже начинается синтез белков вируса, через 8 ч накапливается его максимальное количество, а через 10 ч появляются первые вирионы, обладающие инфекционными свойствами. В слюне, в смывах из ротоглотки у здоровых лиц вирус обнаруживают в 15–25% случаев. Частота выделения вируса резко возрастает при нарушениях в иммунной системе.

Восприимчивость населения к ВЭБ – высокая. Наряду с известной ролью ВЭБ в качестве возбудителя инфекционного мононуклеоза, лимфомы Беркитта и назофарингеальной карциномы, отмечают его вклад в развитие синдрома хронической усталости. По данным ряда авторов, ВЭБ может приводить к внутриутробному инфицированию плода с неблагоприятными исходами беременности и влиять на состояние здоровья новорожденных и детей раннего возраста.

В большинстве случаев острая ВЭБ-инфекция в детском возрасте носит бессимптомный характер, в то же время у подростков и молодых лиц (обычно до 20-25 лет) лиц заражение ВЭБ в 25–70% случаев приводит к развитию инфекционного мононуклеоза. Пик частоты инфекционного мононуклеоза приходится на 14–18 лет, и у большинства взрослых выявляют антитела к ВЭБ. Осложнения мононуклеоза редки, но возможно развитие аутоиммунной гемолитической анемии, тромбоцитопении, агранулоцитоза, разрыв селезенки, гепатит, перикардит, миокардит, поражение нервной системы (менингит, энцефалит, поражение черепных нервов, миелит, полирадикулит, полинейропатия, синдром Гийена–Барре). Клинические проявления поражения нервной системы возникают в 0,5–7,5% случаев; у 25% больных инфекционным мононуклеозом выявляют патологические отклонения показателей состава ликвора.

Происхождение волосатой лейкоплакии тесно связано с высоким уровнем репликации вируса ВЭБ в клетках эпителия языка. Наличие волосатой лейкоплакии непосредственно указывает на ВИЧ-инфекцию (у 98% лиц с этим поражением выявляют антитела к ВИЧ), а также на ее прогрессию.

Половина всех ВИЧ-связанных неходжкинских лимфом ассоциированы с ВЭБ. Частота первичной лимфомы головного мозга существенно увеличилась за последние 10 лет; данной патологией страдают до 10% больных ВИЧ-инфекцией с выраженной иммуносупрессией (количество CD4+ Т-лимфоцитов менее 100 клеток/мкл). Лимфома ЦНС является второй по частоте после токсоплазмоза причиной очаговых поражений головного мозга у взрослых больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции.

Подтверждение диагноза инфекционного мононуклеоза;
мононуклеозоподобный синдром у лиц с ослаблением иммунитета (ВИЧ, химиотерапия по поводу злокачественных новообразований, иммуносупрессивная терапия при трансплантации внутренних органов и т.п.);
лимфаденопатия (с преимущественным увеличением затылочных, заднешейных и подчелюстных лимфоузлов);
рецидивирующие воспалительные заболевания ротоглотки;
профилактические скрининговые исследования;
высыпания на коже (мононуклеозоподобная сыпь);
гепатит неясной этиологии;
гепатоспленомегалия;
патология ЖКТ, плохо поддающаяся стандартной терапии;
наличие отягощенного акушерского анамнеза (перинатальные потери, рождение ребенка с врожденными пороками развития);
наличие в анамнезе у беременных женщин или женщин, планирующих беременность, перенесенного инфекционного мононуклеоза;
дети, имеющие симптоматику врожденной инфекции, пороки развития или рожденные женщинами из группы риска по внутриутробной передаче ВЭБ;
пациенты (в первую очередь новорожденные) с сепсисом, гепатитами, менингоэнцефалитом, пневмонией, поражением ЖКТ.

Дифференциальная диагностика. Аденовирусная инфекция, краснуха, корь, ЦМВИ (мононуклеозоподобная форма), острая ВИЧ–инфекция (мононуклеозоподобный синдром), псевдотуберкулез (мононуклеозоподобный синдром); ангина, дифтерия ротоглотки, лимфогранулематоз.

Материал для исследования

Кровь, плазма крови, лимфоциты или лейкоциты, мокрота, моча, слюна, СМЖ, соскобы из зева смывы из носоглотки – выявление ДНК, определение АГ;
сыворотка крови – определение АТ.

Этиологическая лабораторная диагностика включает выявление ДНК и АГ возбудителя, определение АТ к антигенам вируса Эпштейна - Барр в крови.

Сравнительная характеристика методов лабораторной диагностики. Определение вирусоспецифических АТ – распространенный способ диагностики ВЭБ. Идентифицированы несколько групп АГ ВЭБ, выявление АТ к которым позволяет не только определять наличие инфекции, но также дифференцировать стадии заболевания, прогнозировать его развитие и контролировать эффективность проводимых лечебных мероприятий. В ранней фазе литического цикла вирус вырабатывает ранний АГ (EBV-EA), затем одновременно с вирусным геномом появляется капсидный АГ (EBV-VCA). Во время латентного цикла происходит синтез ядерного АГ (EBV-NA), латентных мембранных белков и небольших молекул РНК. Определение АТ IgM и IgG к отдельным белкам позволяет более точно определять фазу течения инфекции, учитывая высокую частоту персистенции вируса.

Использование метода иммуноблота для определения АТ класса IgM и IgG к отдельным белкам дает дополнительную информацию о фазе течения инфекции. Выявление белка VСА 125 указывает на раннюю фазу течения инфекции. В период разгара течения инфекции и на этапе завершения острого процесса появляются VСА 19. О поздней фазе течения инфекции свидетельствует обнаружение высокоспецифичного маркера VСА 22, который выявляется одиночно или совместно с EBNA-1 (р79). Последний белок длительно присутствует у лиц, переболевших инфекцией, и убедительно свидетельствует о перенесенной инфекции. Отмечается частое присутствие IgM-р45 и IgM-p79 при активном процессе, IgM-p43 и IgG-p27 коррелирует с тяжестью течения инфекции, а выявление IgM-p65, IgM-p33 – с наличием гепато- и спленомегалии. Для выявления антигенов ВЭБ в разнообразных пробах биоматериала могут быть использованы методы РИФ и РНИФ. Применение этой диагностики обеспечивает 100% обнаружения специфического маркера ВЭБ в лимфоцитах, однако при хроническом течении болезни возможны отрицательные результаты. Использование иммуноцитохимии или иммуногистохимии для выявлении антигенов ВЭБ нашло применение для диагностики ВЭБ-ассоциированных опухолей.

Выявление ДНК при диагностике ВЭБ может быть проведено в качественном или количественном формате. Определение ДНК ВЭБ проводят в различных биологических материалах: соскобах со слизистых оболочек, плазме, СМЖ и др. Наибольшее значение имеет обнаружение ДНК (особенно определение вирусной нагрузки) в плазме крови либо в соскобе ткани, взятой из носоглоточного кольца в раннем периоде заболевания. Количественное определение ДНК вируса Эпштейна - Барр в крови дает возможность отличить носительство (низкая концентрация вируса) от проявлений инфекционного процесса с активным размножением ВЭБ.

Показания к применению различных лабораторных исследований. При врожденной инфекции и реактивации персистирующей инфекции методом выбора является выявление ДНК ВЭБ в плазме крови и СМЖ. АТ IgM определяется редко. Рекомендуется определение АТ IgА к отдельным “ранним” АГ: EA-Rp93, EA-Dp45, EA-Dp43; капсидным АГ (СА): p125 (маркер ранней фазы), p65, p42, p41, p40, p33; р22 – маркер поздней фазы.

АТ-ВЭБ NA IgG появляются через 3–6 недель от начала болезни и сохраняются в течение всей жизни человека. Определение этих АТ имеет ретроспективное значение, применение его для обследования беременных и новорожденных не обосновано.

Интерпретация результатов. Наличие ДНК ВЭБ в плазме крови и СМЖ подтверждает активное течение инфекции. При обнаружении АТ IgM к вирусу Эпштейна - Барр в крови можно делать заключение об остром характере течения инфекции, в случае выявления низкоавидных, “ранних” АТ IgG – о реактивации вируса.

Однократный отрицательный результат обнаружения ДНК ВЭБ в слюне и клетках крови не исключает репликацию вируса в ЖКТ, костном мозге, коже, лимфоузлах и др., что обосновывает определение АТ IgM и IgА, наличие которых свидетельствует об активно текущей инфекции.

Вирус Эпштейна – Барр (ВЭБ) это один из возбудителей семейства герпесвирусов. Он передаётся несколькими путями:

воздушно-капельным;
контактно-бытовым, через поцелуи и общую посуду;
при переливании крови или пересадке органов;
во время беременности и родов от больной матери к ребенку.

После попадания в организм вирус в первую очередь поражает слизистые рта и носа. Затем он проникает в кровоток и распространяется по всему организму. Его главное отличие от остальных видов герпеса – сохранение клетки и стимулирование роста аналогичных клеток.

В качестве ответной реакции иммунная система уничтожает зараженные клетки при помощи Т-лимфоцитов. Из-за этого процесса увеличиваются в размерах лимфатические узлы.

Если иммунитет человека слаб, то ВЭБ переходит в хроническую или скрытую форму, поражая при этом слюнные железы, печень и селезенку. Если же человек ранее болел ветрянкой, то в его организме присутствуют антитела, реагирующие на присутствие вируса и частично подавляющие его. Но такие случаи происходят редко. Поэтому заражение приводит к инфекционному мононуклеозу, который успешно лечится.

Выработанные антигены к ВЭБ удерживают его внутри зараженных В-лимфоцитов. И большую часть пребывания в организме он находится в латентном состоянии. Ослабление иммунитета приводит к рецидиву заболевания и превращает человека из пассивного носителя вируса в активный источник инфекции.

Заболевания и их симптомы

Основная вызываемая ВЭБ, это инфекционный мононуклеоз. По симптомам он очень похож на простуду или ангину. Для него характерно постепенное повышение температуры, боль в мышцах, горле, общее недомогание, отсутствие аппетита.

В результате активирования вируса возникают тяжелые заболевания нервной системы: менингит, энцефалит, менингоэнцефалит. Они могут сопровождаться сыпью в виде папул, покраснений, небольших подкожных кровоизлияний. Если терапия подобрана верно и в нужное время, то эти осложнения проходят бесследно.

ВЭБ поражает лимфатическую ткань. Этот процесс носит название полиаденопатии. Главным симптомом этого заболевания является значительное увеличение лимфатических узлов, находящихся на шее, в области ключицы, в паху. Воспаление сопровождается болью.

Вирус также может инфицировать гланды и вызвать ангину, которая проявляется с характерными симптомами:

высокая температура;
гной на миндалинах;
общая интоксикация организма;

Также может проявиться болезнь Ходжкина, в результате которой возникают злокачественные образования (опухоли) в лимфатических узлах, сопровождающиеся тяжелым отравлением продуктами распада воспаленных тканей организма, сильными головными болями, слабостью и быстрой утомляемостью. Близкие узлы могут объединяться между собой в более крупные новообразования.

Подтверждением отсутствия иммунитета может стать и волосатая лейкоплакия. Сопровождается она образованием в ротовой полости белых наростов, со временем преобразующихся в бляшки.

Кроме этих заболеваний ВЭБ вызывает множество других:

генерализованная инфекция на фоне ВИЧ/СПИД;
системный гепатит;
заражение или рак крови;
синдром хронической усталости;
раковые опухоли органов пищеварения верхнего круга и ротовой полости;
артрит;
сахарный диабет;
рассеянный склероз;
аллергия.

Способы диагностики и расшифровка результатов

Для определения в организме ВЭБ используют несколько видов анализа крови:

общий;
биохимический;
иммуноферментный анализ (ИФА);
полимеразная цепная реакция (ПЦР).

Первый метод считается базовым анализом при диагностике любого заболевания. Если результаты подтверждают увеличение числа тромбоцитов и лимфоцитов и одновременное уменьшение количества эритроцитов и уровня гемоглобина, то они являются косвенным симптомом активности вируса в организме.

Второй метод позволяет проследить за текущим состоянием внутренних органов. Так как ВЭБ поражает печень, то особенное внимание уделяется изменению количества ферментов и белков, выделяемых ею. К ним относится трансаминазы, билирубин, щелочная фосфатаза. Их контроль позволяет предотвратить развитие желтухи как последствия токсического гепатита.

Третий метод исследует наличие в крови антител к молекулам вируса, называемых антигенами. Всего их существует 3 типа:

EA – ранний антиген;
VCA – капсидный антиген;
EBVA – ядерный антиген.

Для каждого антигена в организме формируются иммуноглобулины 2 классов – IgG и IgM.

Обнаружение IgG к ЕА говорит о первичном инфицировании и остром течении заболевания. Он присутствует в крови вплоть до полного исчезновения симптомов. Его повторное появление свидетельствует о рецидиве или хронической форме заболевания.

Антитела IgM к EA появляются в первую неделю и пропадают на 8-12 неделе после проявления первых симптомов. Если срок их присутствия в крови превышает это значение, то это свидетельствует о переходе болезни в хроническую форму. Повторное обнаружение сигнализирует о вторичном развитии инфекции.

Наличие антител IgM к VCA (антиген капсидного белка) сигнализирует о начале острой фазы болезни. Также они появляются в случае рецидива. Их продолжительное наличие в крови – симптом хронической формы заболевания.

Обнаружение антител класса IgG к капсидному белку свидетельствует о том, что ВЭБ активен в течение 8 недель после первичного инфицирования. Также, это говорит о наличии у человека иммунитета к этому штамму.

Антитела типа IgG к ядерному или нуклеарному антигену (EBNA) появляются ближе к стадии выздоровления больного. Они сохраняются в крови продолжительное время.

Если в крови отсутствуют антитела к ядерному антигену класса IgG, но присутствует IgM против капсиного белка, то это сигнализирует об остром развитии инфекции.

Кроме IgG и IgM в бланке с результатами иногда присутствует обозначение IgA. Оно свидетельствует о скрытой или хронической форме болезни при условии отсутствия антител класса IgM.

В зависимости от используемого лабораторией метода, в таблице с итогами исследования может присутствовать количественная величина, называемая индексом авидности к антигену. Она измеряется в процентах и позволяет определить время, прошедшее с момента появления инфекции.

Использование иммуноферментного анализа для диагностики у детей малоэффективно. Это связано с тем, что их иммунная система реагирует на возбудителя очень медленно.

Полимеразная цепная реакция – это процедура, в ходе которой из любой биологической жидкости больного выделяют ДНК вируса и сравнивают его с обширной вирусной базой. Этот способ точный, но малоэффективен на начальной стадии заболевания. Если взять материал для анализа в этот промежуток времени, то результат будет ложно-отрицательным.

Положительный результат такого обследования – веский аргумент для постановки конечного диагноза. Также этот способ позволяет обнаружить ВЭБ в организме ребенка.

Подготовка к процедуре

Чтобы повысить точность методов исследования крови нужно выполнить несколько простых требований:

сдать забор материалов на голодный желудок;
за 12 часов до процедуры следует отказаться от жирной пищи, алкоголя и курения;
прекратить приём противовирусных препаратов и антибиотиков;
детям младше 5 лет за 30 минут до сдачи крови выпить теплую кипяченую воду.

Ложные результаты

Все методы исследований, не являются точными на 100%. Поэтому и при выявлении ВЭБ могут случаться ошибки. Основной причиной может стать раннее обследование, когда инфекция находится в состоянии развития. В этом случае обычно назначается повторное обследование через 14 дней.

Другой помехой для точного результата является присутствие родственного штамма – цитомегаловируса или герпесвируса 6-го типа.

Влияние заболевания на организм беременной женщины и плода

Перед планируемой беременностью женщина должна пройти обследование, выясняющее текущее состояние иммунитета. Если были обнаружены антитела класса IgG, это означает, что во время беременности реактивация ВЭБ маловероятна. А анализы, подтверждающие наличие антител класса IgM, желательно не игнорировать, и перед зачатием лучше дождаться полного выздоровления.

Наличие активной формы ВЭБ в организме будущей матери может вызвать следующие патологии плода:

мертворождение;
выкидыш или преждевременные роды;
патологии развития нервной системы;
маточное кровотечение, сепсис.

Вирус Эпштейна-Барр является причиной множества заболеваний, затрагивающих работу всех систем и органов. Для его выявления используется иммуноферментный анализ и полимеразная цепная реакция. Если в ходе первого в крови будут найдены антитела к вирусу Эпштейна-Барр класса IgG, то этот положительный результат означает, что у человека заболевание протекает в острой форме, но у него есть иммунитет к этому штамму. Трактовка зависит от того, против какого антигена возникли антитела.

Какие заболевания могут вызвать вирус Эпштейна-Барра? Какие симптомы типичны для ВЭБ-инфекции?

Существуют ли строго специфичные для ВЭБ изменения лабораторных показателей?

Что включает в себя комплексная терапия ВЭБ-инфекции?

В последние годы наблюдается рост числа больных, страдающих хроническими рецидивирующими инфекциями, которые во многих случаях сопровождаются выраженным нарушением общего самочувствия и целым рядом терапевтических жалоб. Наиболее широко распространены в клинической практике (чаще вызывается Herpes Simplex I), (Herpes zoster) и (чаще вызывается Herpes simplex II); в трансплантологии и гинекологии часто встречаются заболевания и синдромы, вызванные цитомегаловирусом (Cytomegalovirus). Однако о хронической инфекции, вызванной вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ), и ее формах врачи общей практики осведомлены явно недостаточно.

ВЭБ был впервые выделен из клеток лимфомы Беркетта 35 лет назад. Вскоре стало известно, что вирус может вызывать у человека острый и . В настоящее время установлено, что ВЭБ ассоциирован с целым рядом онкологических, преимущественно лимфопролиферативных и аутоиммунных заболеваний (классические , и др.). Кроме того, ВЭБ может вызывать хронические манифестные и стертые формы заболевания, протекающие по типу хронического мононуклеоза . Вирус Эпштейна—Барр относится к семейству герпес-вирусов, подсемейство гамма-герпес-вирусов и род лимфокриптовирусов, содержит две молекулы ДНК и обладает способностью, как и другие вирусы этой группы, пожизненно персистировать в организме человека . У части больных на фоне иммунной дисфункции и наследственной предрасположенности к той или иной патологии ВЭБ может вызывать различные заболевания, о которых упоминалось выше. ВЭБ инфицирует человека, проникая через интактные эпителиальные слои путем трансцитоза в нижележащую лимфоидную ткань миндалин, в частности В-лимфоциты . Проникновение ВЭБ в В-лимфоциты осуществляется через рецептор этих клеток CD21 — рецептор к С3d-компоненту комплемента. После инфицирования число пораженных клеток увеличивается посредством вирус-зависимой клеточной пролиферации. Инфицированные В-лимфоциты могут значительное время находиться в тонзиллярных криптах, что позволяет вирусу выделяться во внешнюю среду со слюной.

С инфицированными клетками ВЭБ распространяется по другим лимфоидным тканям и периферической крови. Созревание В-лимфоцитов в плазматические клетки (что происходит в норме при их встрече с соответствующим антигеном, инфектом) стимулирует размножение вируса, а последующая гибель (апоптоз) этих клеток приводит к выделению вирусных частиц в крипты и слюну. В инфицированных вирусом клетках возможно два вида размножения: литический, то есть приводящий к гибели, лизису, клетки-хозяина, и латентный, когда число вирусных копий небольшое и клетка не разрушается. ВЭБ может длительно находиться в В-лимфоцитах и эпителиоцитах назофарингеальной области и слюнных желез. Кроме того, он способен инфицировать другие клетки: Т-лимфоциты, NK-клетки, макрофаги, нейтрофилы, эпителиоциты сосудов . В ядре клетки-хозяина ДНК ВЭБ может формировать кольцевую структуру — эписому, либо встраиваться в геном, вызывая хромосомные нарушения .

При острой или активной инфекции преобладает литическая репликация вируса.

Активное размножение вируса может происходить в результате ослабления иммунологического контроля, а также стимуляции размножения клеток, инфицированных вирусом под действием целого ряда причин: острой бактериальной или вирусной инфекции, вакцинации, стрессов и др.

По данным большинства исследователей, сегодня примерно 80—90% населения инфицировано ВЭБ. Первичная инфекция чаще возникает в детском или молодом возрасте. Пути передачи вируса различны: воздушно-капельный, контактно-бытовой, трансфузионный, половой, трансплацентарный. После заражения ВЭБ репликация вируса в организме человека и формирование иммунного ответа могут протекать бессимптомно либо проявляться в виде незначительных признаков ОРВИ. Но при попадании большого количества инфекта и/или наличии в данный период значимого ослабления иммунной системы у пациента может развиться картина инфекционного мононуклеоза. Возможно несколько вариантов исхода острого инфекционного процесса:

выздоровление (ДНК вируса можно выявить только при специальном исследовании в единичных В-лимфоцитах или эпителиальных клетках);
бессимптомное вирусоносительство или латентная инфекция (вирус определяется в слюне или лимфоцитах при чувствительности метода ПЦР 10 копий в пробе);
хроническая рецидивирующая инфекция: а) хроническая активная ВЭБ-инфекция по типу хронического инфекционного мононуклеоза; б) генерализованная форма хронической активной ВЭБ-инфекции с поражением ЦНС, миокарда, почек и др.; в) ВЭБ-ассоциированный гемофагоцитарный синдром; г) стертые или атипичные формы ВЭБ-инфекции: длительный субфебрилитет неясного генеза, клиника — рецидивирующие бактериальные, грибковые, часто микст-инфекции респираторного и желудочно-кишечного тракта, и другие проявления;
развитие онкологического (лимфопролиферативного) процесса (множественные поликлональные , назофарингеальная карцинома, лейкоплакии языка и слизистых ротовой полости, и кишечника и др.);
развитие аутоиммунного заболевания — , и др. (следует отметить, что две последние группы заболеваний могут развиваться через большой промежуток времени после инфицирования);
согласно результатам исследований нашей лаборатории (и на основании ряда зарубежных публикаций), мы сделали вывод, что ВЭБ может играть важную роль в возникновении .

Ближайший и отдаленный прогноз для больного с острой инфекцией, вызванной ВЭБ, зависит от наличия и степени выраженности иммунной дисфункции, генетической предрасположенности к тем или иным ВЭБ-ассоциированным заболеваниям (см. выше), а также от наличия ряда внешних факторов (стрессы, инфекции, операционные вмешательства, неблагоприятное воздействие окружающей среды), повреждающих иммунную систему. Было обнаружено, что ВЭБ обладает большим набором генов, дающим ему возможность в определенной мере ускользать от иммунной системы человека. В частности, ВЭБ вырабатывает белки — аналоги ряда человеческих интерлейкинов и их рецепторов, изменяющих иммунный ответ . В период активного размножения вирус продуцирует ИЛ-10-подобный белок, который подавляет Т-клеточный иммунитет, функцию цитотоксических лимфоцитов, макрофагов, нарушает все этапы функционирования естественных киллеров (то есть важнейших систем противовирусной защиты). Другой вирусный белок (BI3) также может подавлять Т-клеточный иммунитет и блокировать активность клеток-киллеров (через подавление интерлейкина-12). Еще одно свойство ВЭБ, как и других герпес-вирусов, высокая мутабельность, позволяет ему на определенное время избегать воздействия специфических иммуноглобулинов (которые были наработаны к вирусу до его мутации) и клеток иммунной системы хозяина. Таким образом, размножение ВЭБ в организме человека может явиться причиной усугубления (возникновения) вторичного иммунодефицита.

Клинические формы хронической инфекции, вызванной вирусом Эпштейна—Барр

Хроническая активная ВЭБ-инфекция (ХА ВЭБИ) характеризуется длительным рецидивирующим течением и наличием клинических и лабораторных признаков вирусной активности . Пациентов беспокоят слабость, потливость, нередко — боли в мышцах и суставах, наличие кожных высыпаний, кашель, затрудненное носовое дыхание, дискомфорт в горле, боли, тяжесть в правом подреберье, прежде нехарактерные для данного больного головные боли, головокружение, эмоциональная лабильность, депрессивные расстройства, нарушение сна, снижение памяти, внимания, интеллекта. Часто наблюдаются субфебрильная температура, увеличение лимфоузлов, гепатоспленомегалия различной степени выраженности. Нередко эта симптоматика имеет волнообразный характер. Иногда больные описывают свое состояние как хронический грипп.

У значительной части больных с ХА ВЭБИ наблюдается присоединение других герпетических, бактериальных и грибковых инфекций ( , воспалительные заболевания верхних дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта).

ХА ВЭБИ характеризуется лабораторными (косвенными) признаками вирусной активности, а именно относительным и абсолютным лимфомоноцитозом, наличием атипичных мононуклеаров, реже моноцитозом и лимфопенией, в ряде случаев анемией и тромбоцитозом. При исследовании иммунного статуса у больных ХА ВЭБИ наблюдаются изменение содержания и функции специфических цитотоксических лимфоцитов, естественных киллеров, нарушение специфического гуморального ответа (дисиммуноглобулинемия, длительное отсутствие наработки иммуноглобулина G (IgG) или так называемое отсутствие сероконверсии к позднему нуклеарному антигену вируса — EBNA, что отражает несостоятельность иммунологического контроля размножения вируса. Кроме того, по нашим данным, более чем у половины больных снижена способность к стимулированной продукции интерферона (ИФН), повышено содержание сывороточного ИФН, имеют место дисиммуноглобулинемия, нарушение авидности антител (их способности прочно связываться с антигеном), уменьшено содержания DR+лимфоцитов, нередко повышены показатели циркулирующих иммунных комплексов и антител к ДНК.

У лиц с выраженной иммунной недостаточностью возможно возникновение генерализованных форм ВЭБ-инфекции с поражением центральной и периферической нервной систем (развитие , энцефалита, мозжечковой атаксии, полирадикулоневритов), а также с поражением других внутренних органов (развитие , лимфоцитарного интерстициального пневмонита, тяжелых форм ). Генерализованные формы ВЭБ-инфекции нередко заканчиваются летальным исходом .

ВЭБ-ассоциированный гемофагоцитарный синдром характеризуется развитием анемии или панцитопении. Часто сочетается с ХА ВЭБИ, инфекционным мононуклеозом и лимфопролиферативными заболеваниями. В клинической картине преобладают интермиттирующая лихорадка, гепатоспленомегалия, лимфоаденопатия, панцитопения или выраженная анемия, печеночная дисфункция, коагулопатия. Гемофагоцитарный синдром, развивающийся на фоне инфекционного мононуклеоза, характеризуется высокой летальностью (до 35%). Вышеописанные изменения объясняют гиперпродукцией провоспалительных цитокинов (ФНО, ИЛ1 и ряда других) Т-клетками, инфицированными вирусом. Эти цитокины активируют систему фагоцитов (размножение, дифференцировку и функциональную активность) в костном мозге, периферической крови, печени, селезенке, лимфоузлах. Активированные моноциты и гистиоциты начинают поглощать клетки крови, что приводит к их разрушению. Более тонкие механизмы этих изменений находятся в стадии изучения.

Стертые варианты хронической ВЭБ-инфекции

По нашим данным, ХА ВЭБИ нередко протекает стерто или под масками других хронических заболеваний.

Можно выделить две наиболее часто встречающиеся формы латентной вялой ВЭБ-инфекции. В первом случае больных беспокоит длительный субфебрилитет неясного генеза, слабость, боли в периферических лимфоузлах, миалгии, артралгии. Характерна также волнообразность симптоматики . У другой категории больных помимо вышеописанных жалоб имеют место маркеры вторичного иммунодефицита в виде ранее нехарактерных для них частых инфекций дыхательных путей, кожи, желудочно-кишечного тракта, гениталий, которые на фоне терапии полностью не проходят или же быстро рецидивируют. Наиболее часто в анамнезе этих пациентов имеют место длительные стрессовые ситуации, чрезмерные психические и физические перегрузки, реже — увлечение голоданием, модными диетами и т. д. Нередко вышеописанное состояние развивалось после перенесенной ангины, ОРЗ, гриппоподобного заболевания. Характерными для этого варианта инфекции также являются устойчивость и длительность симптоматики — от шести месяцев до 10 и более лет. При повторных обследованиях обнаруживают ВЭБ в слюне и/или лимфоцитах периферической крови. Как правило, повторные углубленные обследования, проводимые у большинства этих пациентов, не позволяют обнаружить других причин длительного субфебрилитета и развития вторичного иммунодефицита.

Очень важен для постановки диагноза ХА ВЭБИ является и тот факт, что в случае устойчивого подавления вирусной репликации удается достичь длительной ремиссии у большинства пациентов. Диагностика ХА ВЭБИ затруднена из-за отсутствия специфических клинических маркеров заболевания. Определенный «вклад» в гиподиагностику вносит и недостаточная информированность практических врачей о данной патологии. Тем не менее, учитывая прогрессирующий характер ХА ВЭБИ, а также серьезность прогноза (риск развития лимфопролиферативных и аутоиммунных заболеваний, высокая летальность при развитии гемофагоцитарного синдрома), при подозрении на ХА ВЭБИ необходимо проводить соответствующее обследование. Наиболее характерный клинический симптомокомплекс при ХА ВЭБИ — это длительный субфебрилитет, слабость и снижение работоспособности, боли в горле, лимфаденопатия, гепатоспленомегалия, печеночная дисфункция, психические нарушения. Важным симптомом является отсутствие полного клинического эффекта от проведения общепринятой терапии астенического синдрома, общеукрепляющей терапии, а также от назначения антибактериальных препаратов.

При проведении дифференциальной диагностики ХА ВЭБИ в первую очередь следует исключить следующие заболевания:

другие внутриклеточные, в том числе вирусные инфекции: ВИЧ, вирусные гепатиты, цитомегаловирусную инфекцию, токсоплазмоз и др.;
ревматические заболевания, в том числе и ассоциированные с ВЭБ-инфекцией;
онкологические заболевания.

Лабораторные исследования в диагностике ВЭБ-инфекции

Клинический анализ крови: могут наблюдаться незначительный лейкоцитоз, лимфомоноцитоз с атипичными мононуклеарами, в ряде случаев гемолитическая анемия вследствие гемофагоцитарного синдрома или аутоиммунная анемия, возможно, тромбоцитопения или тромбоцитоз.
Биохимический анализ крови: выявляются повышение уровня трансаминаз, ЛДГ и других ферментов, белков острой фазы, таких, как СРБ, фибриноген и др.

Как уже упоминалось выше, все перечисленные изменения не являются строго специфичными для ВЭБ-инфекции (их можно обнаружить и при других вирусных инфекциях).

Иммунологическое обследование: желательно оценить основные показатели противовирусной защиты: состояние системы интерферона, уровень иммуноглобулинов основных классов, содержание цитотоксических лимфоцитов (CD8+), Т-хелперов (CD4+).

По нашим данным, в иммунном статусе при ВЭБ-инфекции встречаются два вида изменений: повышенная активность отдельных звеньев иммунной системы и/или дисбаланс и недостаточность других. Признаками напряженности противовирусного иммунитета могут быть повышенные уровни ИФН в сыворотке крови, IgА, IgМ, IgЕ, ЦИК, нередко — появление антител к ДНК, повышение содержания естественных киллеров (CD16+), Т-хелперов (CD4+) и/или цитотоксических лимфоцитов (CD8+). Система фагоцитов может быть активирована.

В свою очередь, иммунная дисфункция/недостаточность при этой инфекции проявляется снижением способности к стимулированной продукции ИФН альфа и/или гамма, дисиммуноглобулинемией (снижение содержания IgG, реже IgА, повышение содержания Ig М), снижением авидности антител (их способности прочно связываться с антигеном), снижением содержания DR+лимфоцитов, CD25+ лимфоцитов, то есть активированных Т-клеток, уменьшением числа и функциональной активности естественных киллеров (CD16+), Т-хелперов (CD4+), цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8+), снижением функциональной активности фагоцитов и/или изменением (извращением) их реакции на стимулы, в том числе на иммунокорректоры.

Серологические исследования: повышение титров антител (АТ) к антигенам (АГ) вируса является критерием наличия инфекционного процесса в настоящее время или свидетельством контакта с инфекцией в прошлом. При острой ВЭБ-инфекции, в зависимости от стадии болезни, в крови определяются разные классы АТ к АГ вируса, происходит смена «ранних» АТ на «поздние».

Специфические IgM-АТ появляются в острой фазе заболевания или в период обострения и через четыре-шесть недель, как правило, исчезают. IgG-АТ к ЕА (ранние) также появляются в острой фазе, являются маркерами активной репликации вируса и при выздоровлении снижаются за три-шесть месяцев. IgG-АТ к VCA (ранние) определяются в остром периоде с максимумом ко второй-четвертой неделе, затем их количество снижается, и пороговый уровень сохраняется длительное время. IgG-АТ к EBNA выявляются спустя два — четыре месяца после острой фазы, и их выработка сохраняется в течение всей жизни.

По нашим данным, при ХА ВЭБИ более чем у половины больных в крови определяются «ранние» IgG-АТ, в то время как специфические IgM-АТ определяются значительно реже, при этом содержание поздних IgG-АТ к EBNA колеблется в зависимости от стадии обострения и состояния иммунитета.

Надо отметить, что проведение серологического исследования в динамике помогает в оценке состояния гуморального ответа и эффективности противовирусной и иммунокорригирующей терапии.

ДНК-диагностика ХА ВЭБИ. С помощью метода полимеразной цепной реакции (ПЦР) определение ДНК ВЭБ проводят в различных биологических материалах: слюне, сыворотке крови, лейкоцитах и лимфоцитах периферической крови. При необходимости проводят исследование в биоптатах печени, лимфоузлов, слизистой кишечника и т. д. Метод ПЦР-диагностики, характеризующийся высокой чувствительностью, нашел применение во многих областях, например в криминалистике: в частности, в тех случаях, когда необходимо идентифицировать минимальные следовые количества ДНК.

Использование данного метода в клинической практике для выявления того или иного внутриклеточного агента из-за слишком высокой его чувствительности нередко затруднено, так как нет возможности отличить здоровое носительство (минимальное количество инфекта) от проявлений инфекционного процесса с активным размножением вируса. Поэтому для клинических исследований используют ПЦР-методику с заданной, более низкой чувствительностью. Как показали наши исследования, применение методики с чувствительностью 10 копий в пробе (1000 ГЭ/мл в 1 мл образца) позволяет выявлять здоровых носителей ВЭБ, в то время как снижение чувствительности метода до 100 копий (10000 ГЭ/мл в 1 мл образца) дает возможность диагностировать лиц с клинико-иммунологическими признаками ХА ВЭБИ.

Мы наблюдали больных с наличием клинических и лабораторных данных (в том числе результатов серологических исследований), характерных для вирусной инфекции, у которых при первичном обследовании анализ на ДНК ВЭБ в слюне и клетках крови был отрицательным. Важно отметить, что в этих случаях нельзя исключить репликацию вируса в желудочно-кишечном тракте, костном мозге, коже, лимфоузлах и др. Только повторное обследование в динамике может подтвердить или исключить наличие или отсутствие ХА ВЭБИ.

Таким образом, для постановки диагноза ХА ВЭБИ помимо проведения общеклинического обследования необходимы исследование иммунного статуса (противовирусного иммунитета), ДНК, диагностика инфекции в различных материалах в динамике, серологические исследования (ИФА).

Лечение хронической Эпштейн—Барр-вирусной инфекции

В настоящее время общепринятых схем лечения ХА ВЭБИ не существует. Однако современные представления о влиянии ВЭБ на организм человека и данные об имеющемся риске развития серьезных, нередко фатальных заболеваний показывают необходимость проведения терапии и диспансерного наблюдения у больных, страдающих ХА ВЭБИ.

Данные литературы и опыт нашей работы позволяют дать патогенетически обоснованные рекомендации по терапии ХА ВЭБИ. В комплексном лечении данного заболевания используют следующие препараты:

, в ряде случаев в сочетании с индукторами ИФН — (создание антивирусного состояния незараженных клеток, подавление размножения вируса, стимуляция естественных киллеров, фагоцитов);
аномальные нуклеотиды (подавляют размножение вируса в клетке);
иммуноглобулины для внутривенного введения (блокада «свободных» вирусов, находящихся в межклеточной жидкости, лимфе и крови);
аналоги тимических гормонов (способствуют функционированию Т-звена, кроме того, стимулирует фагоцитоз);
глюкокортикоиды и цитостатики (уменьшают репликацию вируса, воспалительную реакцию и повреждение органов).

Другие группы лекарств, как правило, играют вспомогательную роль.

До начала лечения желательно обследовать членов семьи больного на предмет выделения вирусов (со слюной) и возможности повторного инфицирования пациента, при необходимости подавление вирусной репликации проводят и у членов семьи.

Объем терапии больных с хронической активной ВЭБ-инфекцией (ХА ВЭБИ) может быть различным, в зависимости от длительности заболевания, тяжести состояния и иммунных расстройств. Лечение начинают с назначения антиоксидантов и проведения детоксикации. В среднетяжелых и тяжелых случаях начальные этапы терапии желательно проводить в условиях стационара.

Препаратом выбора является интерферон-альфа, в среднетяжелых случаях назначаемый в виде монотерапии . Хорошо зарекомендовал себя (в том, что касается биологической активности и переносимости) отечественный рекомбинантный препарат реаферон, при этом стоимость его существенно ниже, чем у зарубежных аналогов. Используемые дозы ИФН-альфа различаются в зависимости от веса, возраста, переносимости препарата. Минимальные дозы — 2 млн. ЕД в сутки (по 1 млн. ЕД два раза в день внутримышечно), первую неделю ежедневно, затем три раза в неделю в течение трех-шести месяцев. Оптимальные дозы — 4-6 млн. ЕД (по 2—3 млн. ЕД два раза в день).

ИФН-альфа, как провоспалительный цитокин, может вызвать гриппоподобную симптоматику (лихорадка, головные боли, головокружение, миалгии, артралгии, вегетативные расстройства — изменение АД, ЧСС, реже диспептические явления).

Выраженность указанных симптомов зависит от дозы и индивидуальной переносимости препарата. Это преходящие симптомы (исчезают через 2—5 дней от начала лечения), и часть из них контролируется назначением нестероидных противовоспалительных средств. При лечении препаратами ИФН-альфа могут возникать обратимые тромбоцитопения, нейтропения, кожные реакции (зуд, сыпи разнообразного характера), редко — алопеция. Длительное применение ИФН-альфа в больших дозах может привести к иммунной дисфункции, клинически проявляющейся фурункулезом, другими гнойничковыми и вирусными поражениями кожи.

В среднетяжелых и тяжелых случаях, а также при неэффективности препаратов ИФН-альфа к лечению необходимо подключать аномальные нуклеодиты — валацикловир (валтрекс), ганцикловир (цимевен) или фамцикловир (фамвир).

Курс лечения аномальными нуклеотидами должен составлять не менее 14 дней, первые семь дней желательно внутривенное введение препарата.

В случаях тяжелого течения ХА ВЭБИ в комплексную терапию включают также препараты иммуноглобулинов для внутривенного введения в дозе 10—15 г. При необходимости (по результатам иммунологического обследования) — назначают иммунокорректоры с Т-активирующей способностью или замещающие тимические гормоны (тимоген, иммунофан, тактивин, и др.) в течение одного-двух месяцев с постепенной отменой или переходом на поддерживающие дозы (два раза в неделю).

Лечение ВЭБ-инфекции необходимо проводить под контролем клинического анализа крови (один раз в 7—14 дней), биохимического анализа (один раз в месяц, при необходимости чаще), иммунологического исследования — через один-два месяца.

Лечение больных с генерализованной ВЭБ-инфекцией проводится в стационаре, совместно с невропатологом.

К противовирусной терапии препаратами ИФН-альфа и аномальными нуклеотидами в первую очередь подключают системные кортикостероиды в дозах: парентерально (в пересчете на преднизолон) 120-180 мг в сутки, или 1,5-3 мг/кг, возможно использование пульс-терапии метипредом 500 мг в/в капельно, или внутрь по 60-100 мг в сутки. Внутривенно вводят плазму и/или препараты иммуноглобулинов для внутривенного введения. При выраженной интоксикации показаны введение детоксицирующих растворов, плазмаферез, гемосорбция, назначение антиоксидантов. В тяжелых случаях применяют цитостатики: этопозид, циклоспорин (сандиммун или консупрен).

Лечение больных ВЭБ-инфекцией, осложненной ГФС, необходимо проводить в стационаре. Если ведущим в клинической картине и прогнозе жизни является ГФС, терапию начинают с назначения больших доз кортикостероидов (блокада продукции провоспалительных цитокинов и фагоцитарной активности), в наиболее тяжелых случаях с цитостатиками (этопозид, циклоспорин) на фоне применения аномальных нуклеотидов .
Лечение больных с латентной стертой ВЭБ-инфекцией может проводиться амбулаторно; терапия включает назначение интерферона-альфа (возможно чередование с препаратами индукторов ИФН). При недостаточной эффективности подключают аномальные нуклеотиды, препараты иммуноглобулинов для внутривенного введения; по результатам иммунологического обследования назначают иммунокорректоры (Т-активаторы). В случаях так называемого «носительства», или «бессимптомной латентной инфекции» с наличием специфического иммунного ответа на размножение вируса проводится наблюдение и лабораторный контроль (клинический анализ крови, биохимия, ПЦР-диагностика, иммунологическое обследование) через три-четыре месяца.

Лечение назначают при появлении клиники ВЭБ-инфекции или при формировании признаков ВИД.

Проведение комплексной терапии с включением указанных выше препаратов позволяет добиться ремиссии заболевания у части пациентов с генерализованной формой заболевания и при гемофагоцитарном синдроме. У больных со среднетяжелыми проявлениями ХА ВЭБИ и в случаях стертого течения заболевания эффективность терапии выше (70—80%) помимо клинического эффекта часто удается добиться подавления репликации вируса.

После подавления размножения вируса и получения клинического эффекта важно продлить ремиссию. Показано проведение санаторно-курортного лечения.

Больных следует информировать о важности соблюдения режима труда и отдыха, полноценного питания, ограничения/прекращения приема алкоголя; при наличии стрессовых ситуаций необходима помощь психотерапевта. Кроме того, при необходимости проводят поддерживающую иммунокорригирующую терапию.

Таким образом, лечение больных с хронической Эпштейн—Барр-вирусной инфекцией является комплексным, проводится под лабораторным контролем и включает применение препаратов интерферона-альфа, аномальных нуклеотидов, иммунокорректоров, заместительных иммунотропных препаратов, глюкокортикоидных гормонов, симптоматических средств.

Литература

Гурцевич В. Э., Афанасьева Т. А. Гены латентной инфекции Эпштейна-Барр (ВЭБ) и их роль в возникновении неоплазий // Русский журнал <ВИЧ/СПИД и родственные проблемы>. 1998; Т. 2, № 1: 68-75.
Дидковский Н. А., Малашенкова И. К., Тазулахова Э. Б. Индукторы интерферона — новый перспективный класс имммуномодуляторов // Аллергология. 1998. № 4. С. 26-32.
Егорова О. Н., Балабанова Р. М., Чувиров Г. Н. Значение антител к герпетическим вирусам, определяемых у больных с ревматическими заболеваниями // Терапевтический архив. 1998. № 70(5). С. 41-45.
Малашенкова И. К., Дидковский Н. А., Говорун В. М., Ильина Е. Н., Тазулахова Э. Б., Беликова М. М., Щепеткова И. Н. К вопросу о роли вируса Эпштейна-Барр в развитии синдрома хронической усталости и иммунной дисфункции.
Christian Brander and Bruce D Walker Modulation of host immune responses by clinically relevant human DNA and RNA viruses //Current Opinion in Microbiology 2000, 3:379-386.
Cruchley A. T., Williams D. M., Niedobitek G. Epstein-Barr virus: biology and disease // Oral Dis 1997 May; 3 Suppl 1: S153-S156.
Glenda C. Faulkner, Andrew S. Krajewski and Dorothy H. CrawfordA The ins and outs of EBV infction // Trends in Microbiology. 2000, 8: 185-189.
Jeffrey I. Cohen The biology of Epstein-Barr virus: lessons learned from the virus and the host // Current Opinion in Immunology. 1999. 11: 365-370.
Kragsbjerg P. Chronic active mononucleosis // Scand. J. Infect. Dis. 1997. 29(5): 517-518.
Kuwahara S., Kawada M., Uga S., Mori K. A case of cerebellar meningo-encephalitis caused by Epstein-Barr virus (EBV): usefulness of Gd-enhanced MRI for detection of the lesions // No To Shinkei. 2000. Jan. 52(1): 37-42.
Lekstron-Himes J. A., Dale J. K., Kingma D. W. Periodic illness assotiated with Epstein-Barr virus infection // Clin. Infect. Dis. Jan. 22(1): 22-27.
Okano M. Epstein-Barr virus infecion and its role in the expanding spectrum of human diseases // Acta Paediatr. 1998. Jan; 87(1): 11-18.
Okuda T., Yumoto Y. Reactive hemophagocytic syndromeresponded to combination chemotherapy with steroid pulse therapy // Rinsho Ketsueki. 1997. Aug; 38(8): 657-62.
Sakai Y., Ohga S., Tonegawa Y. Interferon-alpha therapy for chronic active Epstein-Barr virus infection // Leuk. Res. 1997. Oct; 21(10): 941-50.
Yamashita S., Murakami C., Izumi Y. Severe chronic active Epstein- Barr virus infection accompanied by virus-associated hemophagocytic syndrome, cerebellar ataxia and encephalitis // Psychiatry Clin. Neurosci. 1998. Aug; 52(4): 449-52.

И. К. Малашенкова, кандидат медицинских наук

Н. А. Дидковский, доктор медицинских наук, профессор

Ж. Ш. Сарсания, кандидат медицинских наук

М. А. Жарова, Е. Н. Литвиненко, И. Н. Щепеткова, Л. И. Чистова, О. В. Пичужкина

НИИ физико-химической медицины МЗ РФ

Т. С. Гусева, О. В. Паршина

ГУНИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н. Ф. Гамалеи РАМН, Москва

Клиническая иллюстрация случая хронической активной ВЭБ-инфекции с гемофагоцитарным синдромом

Больная И. Л., 33 лет, обратилась в лабораторию клинической иммунологии НИИ ФХМ 20.03.97 с жалобами на длительный субфебрилитет, выраженную слабость, потливость, боли в горле, сухой кашель, головные боли, одышку при движении, учащенное сердцебиение, нарушения сна, эмоциональную лабильность (повышенную раздражительность, обидчивость, плаксивость), забывчивость.

Из анамнеза: осенью 1996 года после тяжелой ангины (сопровождавшейся сильной лихорадкой, интоксикацией, лимфоаденопатией) возникли вышеуказанные жалобы, длительно сохранялись увеличение СОЭ, изменения лейкоцитарной формулы (моноцитоз, лейкоцитоз), была выявлена анемия. Амбулаторное лечение (антибиотикотерапия, сульфаниламиды, препараты железа и др.) оказалось неэффективным. Состояние прогрессивно ухудшалось.

При поступлении: t тела — 37,8°С, кожные покровы повышенной влажности, выраженная бледность кожи и слизистых. Лимфоузлы (подчелюстные, шейные, подмышечные) увеличены до 1-2 см, плотноэластической консистенции, болезненные, не спаяны с окружающими тканями. Зев гиперемирован, отечен, явления фарингита, миндалины увеличены, рыхлые, умеренно гиперемированы, язык обложен бело-серым налетом, гиперемирован. В легких дыхание с жестким оттенком, рассеянные сухие хрипы на вдохе. Границы сердца: левая увеличена на 0,5 см влево от среднеключичной линии, тоны сердца сохранены, короткий систолический шум над верхушкой, ритм неправильный, экстрасистолия (5—7 в мин), ЧСС — 112 в мин, АД — 115/70 мм рт ст. Живот вздут, умеренно болезненный при пальпации в правом подреберье и по ходу толстой кишки. По данным УЗИ органов брюшной полости, незначительное увеличение размеров печени и — в несколько большей степени — селезенки.

Из лабораторных анализов обращали на себя внимание нормохромная анемия со снижением Hb до 80 г/л с анизоцитозом, пойкилоцитозом, полихроматофилией эритроцитов; ретикулоцитоз, нормальное содержание сывороточного железа (18,6 мкм/л), отрицательная реакция Кумбса. Кроме того, наблюдались лейкоцитоз, тромбоцитоз и моноцитоз с большим количеством атипичных мононуклеаров, ускорение СОЭ. В биохимических анализах крови отмечались умеренное повышение трансаминаз, КФК. ЭКГ: ритм синусовый, неправильный, предсердная и желудочковая экстрасистолия, ЧСС до 120 в минуту. Электрическая ось сердца отклонена влево. Нарушение внутрижелудочковой проводимости. Снижение вольтажа в стандартных отведениях, диффузные изменения миокарда, в грудных отведениях наблюдались изменения, характерные для гипоксии миокарда. Также был существенно нарушен иммунный статус — повышено содержание иммуноглобулина М (IgМ) и снижено иммуноглобулинов А и G (IgА и IgG), наблюдалось преобладание продукции низкоавидных, то есть функционально неполноценных антител, дисфункция Т-звена иммунитета, повышение уровня сывороточного ИФН, снижение способности к продукции ИФН в ответ на многие стимулы.

В крови были повышены титры IgG-антител к ранним и поздним вирусным антигенам (VCA, EA EBV). При вирусологическом исследовании (в динамике) методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в лейкоцитах периферической крови была обнаружена ДНК ВЭБ.

В эту и последующие госпитализации проводились углубленное ревматологическое обследование и онкологический поиск, были исключены также другие соматические и инфекционные заболевания.

Больной были поставлены следующие диагнозы: хроническая активная ВЭБ-инфекция, умеренная гепатоспленомегалия, очаговый миокардит, соматогенно обусловленная персистирующая ; вирусассоциированный гемофагоцитарный синдром. Иммунодефицитное состояние; хронический фарингит, бронхит смешанной вирусно-бактериальной этиологии; , энтерит, дисбиоз кишечной флоры.

Несмотря на проведенную беседу, от введения глюкокортикоидов и препаратов интерферона-альфа больная категорически отказалась. Было проведено лечение, включающее противовирусную терапию (виролекс внутривенно в течение недели, с переходом на зовиракс 800 мг 5 раз в день per os), иммунокорригирующую терапию (тимоген по схеме, циклоферон 500 мг по схеме, иммунофан по схеме), заместительную терапию (октагам по 2,5 г два раза внутривенно капельно), детоксикационные мероприятия (инфузии гемодеза, энтеросорбция), антиоксидантную терапию (токоферрол, аскорбиновая кислота), использовали препараты-метаболики (эссенциале, рибоксин), назначалась витаминотерапия (поливитамины с микроэлементами).

После проведенного лечения у больной нормализовалась температура, уменьшились слабость, потливость, улучшились некоторые показатели иммунного статуса. Однако полностью подавить репликацию вируса не удалось (ВЭБ продолжал определяться в лейкоцитах). Клиническая ремиссия продолжалась недолго — через полтора месяца наступило повторное обострение. При исследовании помимо признаков активации вирусной инфекции, анемии, ускорения СОЭ были выявлены высокие титры антител к сальмонелле. Проводилось амбулаторное лечение основного и сопутствующего заболевания. Тяжелое обострение началось в январе 1998 года после острого бронхита и фарингита. По данным лабораторных исследований, в этот период отмечались утяжеление анемии (до 76 г/л) и нарастание количества атипичных мононуклеаров в крови. Отмечалось нарастание гепатоспленомегалии, в мазке из зева найдены Chlamidia Trachomatis, золотистый стафилококк, стрептококк, в моче — Ureaplasma Urealiticum, в крови обнаружено существенное повышение титров антител к EBV, CMV, вирусу простого герпеса 1-го типа (HSV 1). Таким образом, у больной увеличивалось число сопутствующих инфекций, что также свидетельствовало о нарастании недостаточности иммунитета. Проводилась терапия индукторами интерферона, заместительная терапия Т-активаторами, антиоксидантами, метаболиками, длительная детоксикация. Заметный клинический и лабораторный эффект был достигнут к июню 1998 года, пациентке рекомендовано продолжить метаболическую, антиоксидантную, иммунозаместительную терапию (тимоген и др.). При повторном исследовании осенью 1998 года в слюне и лимфоцитах ВЭБ не определялся, хотя сохранялись умеренная анемия и иммунная дисфункция.

Таким образом, у больной И., 33 лет, острая ВЭБ-инфекция приняла хроническое течение, осложнилась развитием гемофагоцитарного синдрома. Несмотря на то что удалось достигнуть клинической ремиссии, больная нуждается в динамическом наблюдении с целью как контроля репликации ВЭБ, так и своевременной диагностики лимфопролиферативных процессов (учитывая высокий риск их развития).

Обратите внимание!

ВЭБ был впервые выделен из клеток лимфомы Беркетта 35 лет назад.
Вирус Эпштейна—Барр относится к семейству герпес-вирусов.
Сегодня примерно 80—90% населения инфицировано ВЭБ.
Размножение ВЭБ в организме человека может явиться причиной усугубления (возникновения) вторичного иммунодефицита.

Для достоверного определения вируса Эпштейн Барра необходимо обнаружить антитела к нему в крови у пациента. Так можно безошибочно приступать к лечению патологии.

Контакт человеческого организма с любой инфекцией вызывает ответ иммунитета. Лимфоцитами вырабатываются специфические белки, которые прикрепляются к вирусу или бактерии, и представляют их клеткам, что уничтожают чужеродные организмы. Часть белков остается на клеточных мембранах лимфоцитов и формирует своеобразную память для иммунной системы. После заражения герпесом 4 типа вырабатываются антитела к вирусу Эпштейна-Барр.

Заражение происходит бытовым путем или воздушно-капельным. Реализуется оно следующими механизмами:

Первичное инфицирование в большинстве случаев протекает бессимптомно или с легкими катаральными явлениями. Только у 20% проявляется в виде первичного инфекционного мононуклеоза. Позднее у 15% заразившихся инфекция протекает хронически с рецидивами.

В разные периоды болезни синтезируются антитела к вирусу Эпштейн – это белки класса иммуноглобулинов, которые в зависимости от типа и концентрации в крови свидетельствуют об острой или перенесенной инфекции.

ВЭБ приводит к возникновению таких болезней:

инфекционный мононуклеоз;
герпес;
рассеянный склероз;
опухоли слюнных желез;
лимфорганулематоз;
лимфома.

Патогенез

Вирус попадает на слизистую оболочку носоглотки и дыхательных путей, размножается в эпителии и заражает соседние клетки и лимфоциты. В части пораженных В-лимфоцитов вирус Эпштейна делится, а в остальных остается в дремлющем состоянии. На начальных этапах также инфицируются Т и NK-клетки, возникает хроническая инфекция с циркуляцией вируса в лимфоцитах.

Так реализуется механизм ухода от иммунного ответа. Он вырабатывает белки, которые идентичны по чередованию аминокислот интерлейкину-10, что приводит к угнетению синтеза интерферона-гамма.

Эти механизмы помогают уходить от реакции системы иммунитета при активации инфекции, вызывать иммунодефицит и манифестацию вторичной флоры.

Диагностика

Основу иммунного ответа составляют три типа антител:

капсидный, или VCA;
нуклеарный EBNA к ядерному антигену вируса;
ранний EA.

К вирусу Эпштейн-Барра антитела принадлежат к типам IgM и IgG. По стадийности появления АТ к определяют период инфекции – первичная, перенесенная или реактивированная.

Для исследования используют сыворотку крови (ИФА), биологические жидкости – слюну, костный мозг, кровь (ПЦР). С помощью иммуноферментного анализа могут быть обнаружены антитела, а через ПЦР – ДНК вируса.

Ранний ЕА принадлежит к классу IgG, максимум концентрации приходится на 2 неделю болезни, затем на протяжении 3-5 месяцев он полностью исчезает.

После инфицирования в 100% случаев будут находить IgM против капсида вируса. Они нарастают с первой недели, достигают максимума к 3, затем постепенно снижаются. Определяются в сыворотке до 6 месяцев после контакта с возбудителем. Положительный класс IgM VCA говорит об обострении заболевания.

Антитела к вирусу Эпштейна-Барр IgG VCA появляются рано, уже на 1-4 неделе, максимально увеличиваются к 2 месяцу болезни. После выздоровления их титр постепенно уменьшается, но может регистрироваться еще несколько лет после выздоровления. VCA IgG говорят о состоянии после болезни и формировании иммунитета.

Острую первичную инфекцию отражают повышенные концентрации или постепенное нарастание VCA IgG.

Антитела к ядерному антигену появляются на 4 неделе после инфицирования и никогда в ранней фазе. Их появление отражает этап, когда вирус Эпштейна внедрился в ядро клетки. Они возрастают, постепенно стабилизируются на 3 месяце инфицирования. В дальнейшем они определяются на протяжении всей жизни.

Комбинация из антител трактуется следующим образом.

Норма вируса

Расшифровка результата необходима для врача, чтобы соотнести эти анализа с клиническими проявлениями и поставить диагноз. Иммуноглобулин определяют количественно. Значимыми являются следующие показатели:

отрицательный – менее 20 Ед/мл;
сомнительный – 20-40 Ед/мл;
положительный – более 40 Ед/мл.

Положительный анализ может быть в случаях:

острая инфекция в последние 1-2 месяца;
повторная активация вируса;
хроническая инфекция с постоянной активностью.

Отрицательный ответ исследования можно интерпретировать следующим образом:

отсутствие инфекции;
инкубационный период;
ранняя или поздняя персистирующая инфекция;
атипичная инфекция или реактивация процесса.

В некоторых случаях могут возникнуть затруднения в диагностике и интерпретации результатов. Не всегда антитела класса М к вирусному капсиду появляются прежде IgG. Такое наблюдается при иммуносупрессии.

Изредка IgM длительно персистируют в крови. В результате у больного с паст-инфекцией серологический анализ имитирует позднюю первичную инфекцию.

Ядерный антиген во время глубокого подавления иммунитета не провоцирует появление IgG.

IgG к ЕА не всегда говорит о раннем периоде первичной инфекции. Он может определяться у 70% с острым мононуклеозом и выявляться у здоровых людей, а также при реактивации инфекции.

Болезни системы иммунитета могут привести к серьезным искажениям серологического анализа. Помогает в диагностике определение ДНК вируса методом ПЦР в биологических жидкостях. Наиболее информативен метод для анализа смывов из носоглотки, полученных в течение первых 4 недель болезни.

Высокие титры антител G к ядерному антигену, капсиду и раннего типа часто выявляются при злокачественных новообразованиях, связанных с активностью ВЭБ-инфекции.